NEUTROFIL 300

Principio Activo: Filgrastim,
Acción Terapéutica: Estimulantes de granulocitos y macrófagos

Cada frasco-ampolla contiene: filgrastim 30MU. Excipientes csp 1ml.

NEUTROFIL/filgrastim 30 MU: estuches conteniendo 1 frasco-ampolla o jeringa prellenada con 1ml de solución inyectable.

NEUTROFIL 30 / filgrastim inyectable está indicado en el tratamiento para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de neutropenia febril en los pacientes con neoplasias no mielógenas que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para disminuir la duración de la neutropenia y de sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamientos mielosupresor seguido de TMO. NEUTROFIL 30 / filgrastim inyectable está indicado, también, para la movilización autógena de hemocitoblastos hacia la sangre periférica, o bien tras la quimioterapia mielodepresora o mielosupresora, para acelerar la recuperación hematopoyética mediante infusión de estos hemocitoblastos. La administración prolongada de NEUTROFIL 30 / filgrastim está indicada para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia de infecciones y su duración en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia grave (congénita, cíclica o idiopática), recuento de neutrófilos menor o igual a 0,5 x 103/litro y antecedentes de infecciones graves o recurrentes.

Quimioterapia citotóxica convencional:la dosis recomendada de NEUTROFIL 30 / filgrastim es de 0,5MU (5mcg)/kg en dosis única diaria. En los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor y transplante de médula ósea: la dosis inicial recomendada es de 1,0MU (10mcg)/kg/día en infusión y IV corta de 30 minutos, infusión IV continua de 24 horas o infusión SC continua de 24 horas. NEUTROFIL 30 / filgrastim debe diluirse en 20ml de solución glucosada al 5%. (Véase el apartado Instrucciones de dilución). La primera dosis de NEUTROFIL 30 / filgrastim no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica o la infusión de médula ósea. Una vez superado el punto mínimo teórico en el recuento de neutrófilos, la dosis diaria de NEUTROFIL 30 / filgrastim debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los neutrófilos en la siguiente forma: recuento de neutrófilos:>1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos: disminuir a 0,5MU/kg/día, si el recuento de neutrófilos sigue siendo >1,0 x 109/l durante otros 3 días consecutivos suspender el tratamiento. Si el recuento de neutrófilos desciende a < 1,0 x 109 l durante el tratamiento, la dosis debe volverse a aumentar según los pasos arriba indicados. Movilización de hemocitoblastos en sangre periférica:(en pacientes sometidos a quimioterapia mielodepresora o mielosupresora seguida de autotrasplante de hemocitoblastos con o sin TMO). La dosis recomendada de NEUTROFIL 30 / filgrastim para movilizar hemocitoblastos sin tratamiento previo es de 1,0MU (10mcg) /día en forma de infusión cs continua de 24 horas o una inyección SC diaria durante 6 días consecutivos. Para su administración en infusiones, NEUTROFIL 30 / filgrastim debe diluirse en 20ml de solución glucosada al 5% (véase el apartado Instrucciones de dilución). Ritmo de leucocitaféresis:se recomienda realizar tres extracciones consecutivas en los días 5, 6, y 7. La dosis recomendada de NEUTROFIL 30 / filgrastim para movilizar hemocitoblastos tras la quimioterapia mielodepresora es 0,5 MU (5mcg)/kg/día, administrados en forma de inyección subcutánea desde el primer día tras la quimioterapia hasta que se haya superado el momento previsto de máxima neutropenia y el recuento de neutrófilos haya alcanzado valores normales. La leucocitaféresis debería realizarse durante el período en el que el recuento de neutrófilos aumenta desde < 5,0 x109/l hasta a >5,0 x 109/l. Para los pacientes que no han recibido quimioterapia extensiva, suele ser suficiente con una leucocitaféresis. En los demás casos se recomienda realizar leucocitaféresis adicionales. Pacientes con neutropenia crónica grave:neutropenia congénita: la dosis inicial recomendada es de 1,2 MU (12mg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea como dosis única o en varias dosis. Neutropenia idiopática cíclica:la dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5mg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea en dosis única o en varias dosis.Pautas posológicas especiales:aunque en los ensayos clínicos realizados con filgrastim participaron algunos ancianos, no se han efectuado estudios especiales en este sentido, por lo que resulta imposible indicar recomendaciones posológicas especiales para este grupo de edad. Las recomendaciones posológicas infantiles son idénticas a las de los adultos tratados con quimioterapia citotóxica mielodepresora. Información adicional:el tratamiento con NEUTROFIL/filgrastim debe administrarse en colaboración con un centro oncológico que disponga de las instalaciones diagnósticas necesarias, así como experiencia suficiente en hematología y tratamiento con NEUTROFIL/filgrastim. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro oncológico-hematológico con experiencia suficiente en este campo y que garantice un seguimiento adecuado de las células progenitoras hematopoyéticas. Niños con neutropenia crónica grave y cáncer:el 65% de los pacientes estudiados en el programa de ensayos clínicos sobre neutropenia crónica grave no habían cumplido los 18 años. El tratamiento fue claramente eficaz en este grupo de edad, en el que se encontraban la mayoría de los pacientes con neutropenia congénita. No se apreciaron diferencias en cuanto a la inocuidad de filgrastim en niños con neutropenia crónica grave. Según los resultados obtenidos en los ensayos clínicos con niños, la inocuidad y la eficacia de filgrastim son similares en adultos y en niños tratados con quimioterapia citotóxica. Modo de administración: quimioterapia citotóxica establecida:NEUTROFIL/filgrastim puede administrarse una vez al día en forma de inyección subcutánea o disuelto en solución glucosada al 5% (véase apartado Instrucciones de dilución), en infusión intravenosa corta de 30 minutos. La primera dosis de NEUTROFIL/filgrastim no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica. El tratamiento diario con NEUTROFIL/filgrastim debe continuarse hasta que se haya superado el punto mínimo previsto para el recuento de neutrófilos y éste haya vuelto a valores normales. La duración necesaria del tratamiento puede ser incluso 14 días, según la pauta quimioterapéutica utilizada. Pacientes tratados con quimioterapia citotóxica:en estos pacientes suele observarse un aumento pasajero de los neutrófilos uno o dos días después de iniciar el tratamiento con NEUTROFIL/filgrastim. Para conseguir una respuesta mantenida, no obstante, es preciso continuar el tratamiento hasta que se haya superado el punto mínimo teórico y el recuento de neutrófilos haya regresado a valores normales. No se recomienda suspender el tratamiento con NEUTROFIL/filgrastim antes de haber pasado el punto mínimo previsto para el recuento de neutrófilos. Pacientes tratados con quimioterapia citotóxica y autotrasplante de médula ósea:NEUTROFIL/filgrastim puede administrarse por vía subcutánea o en infusión intravenosa, diluido en 20ml de solución glucosada al 5% (véase apartado Instrucciones de dilución). La primera dosis de filgrastim no debe administrarse antes que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica o la infusión de médula ósea. En este grupo de pacientes no se ha estudiado aún ni la eficacia ni la inocuidad del tratamiento con filgrastim durante períodos superiores a 28 días. Pacientes con neutropenia crónica grave:filgrastim debe administrarse diariamente en inyección subcutánea hasta que el recuento de neutrófilos se estabilice por encima de 1,5 x109/l. Una vez alcanzada la respuesta, debe determinarse la mínima dosis eficaz necesaria para mantener un recuento de neutrófilos suficiente. Al cabo de 1-2 semanas de tratamiento, la dosis principal puede reducirse a la mitad o aumentarse al doble de acuerdo con la respuesta del paciente. Al partir de entonces, la dosis se ajustará en forma individual cada 1-2 semanas para mantener el recuento de neutrófilos entre 1,5 x109/l y 10 x109/l. En los pacientes con infecciones graves puede plantearse la posibilidad de seguir una pauta de escalada más rápida de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que mostraron una respuesta completa al tratamiento con filgrastim lo hicieron con dosis ?24mg/kg/día. No se ha establecido aún la inocuidad a largo plazo del tratamiento con dosis de filgrastim superiores a 24mg/kg/día. Instrucciones de dilución:en caso necesario, filgrastim puede diluirse en solución glucosada al 5%. Una vez diluido, NEUTROFIL/filgrastim puede absorberse al vidrio y materiales plásticos: ahora bien, cuando la dilución se realiza correctamente, NEUTROFIL/filgrastim es compatible con el vidrio y diversos plásticos, como el PVC, la poliolefina (un copolímero de polipropileno y polietileno) y el polipropileno. Si se diluye NEUTROFIL / filgrastim en concentraciones inferiores a 1,5 MU (15mg)/ml, debe añadirse albúmina sérica humana (ASH, F.Eur.) hasta una concentración final de 2mg/ml. Ejemplo:si el volumen de inyección final es de 20ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30 MU (300mg), debe administrarse 0,2ml de una solución de albúmina humana al 20%. No se recomienda en ningún caso su dilución hasta concentraciones inferiores a 0,2 MU (2mg)/ml.

NEUTROFIL/figrastim no debe administrarse en pacientes con antecedentes de alergia al producto o a cualquiera de sus componentes. Este producto no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los límites establecidos. Este medicamento no debe administrarse en pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) y citogenética anormal (véase el siguiente apartado).

Pacientes tratados con quimioterapia:el efecto secundario más frecuente de filgrastim, cuando se administra en dosis recomendadas, es el dolor osteomuscular, que suele ser leve o moderado (10%), aunque en ocasiones puede ser grave (3%); por lo general estos dolores osteomusculares responden bien a los analgésicos habituales. Menos frecuentes son las alteraciones urinarias, especialmente disuria leve o moderada. Se han descrito casos aislados de hipotensión que no precisó tratamiento clínico. Son frecuentes las alteraciones analíticas (elevación de LDH, gama-GT, fosfatasa alcalina y uricemia), generalmente reversibles, dependiendo de la dosis y de intensidad leve o moderada. En menos del 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0,3 MU (3mg/kg/día) se han observado elevaciones del número total de leucocitos >=100 x109/l. No se ha observado, sin embargo, ninguna reacción adversa directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. En los ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo, filgrastim no ha aumentado la incidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Las siguientes reacciones adversas se detectaron con igual frecuencia en los pacientes tratados con filgrastim +quimioterapia y los tratados con placebo + quimioterapia: náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento, y dolor no especificado. De forma esporádica, se han observado también problemas vasculares (p. ej. enfermedad venooclusiva y alteraciones de los líquidos corporales) en pacientes sometidos a autotrasplante de médula ósea tras dosis altas de quimioterapia. No se ha podido establecer una relación causal con filgrastim. En casos aislados, se han registrado síntomas de carácter alérgico o seudoalérgico; aproximadamente la mitad de ellos se asocian a la dosis inicial. En conjunto, estas reacciones son más frecuentes tras la administración IV; la reexposición puede inducir, en ciertos casos, una recidiva de los síntomas. Pacientes con neutropenia crónica grave:la frecuencia de reacciones adversas relacionadas al tratamiento con filgrastim en los pacientes con neutropenia crónica grave tiende a disminuir con el tiempo. Las reacciones adversas clínicas más frecuentes atribuibles a filgrastim son el dolor óseo y el dolor osteomuscular generalizado. Otras reacciones descritas son la esplenomegalia (que puede ser progresiva en un reducido número de casos) y la trombopenia. Se han observado cefaleas y diarrea al comienzo del tratamiento con filgrastim, con una incidencia generalmente inferior al 10%. Con una incidencia similar, y sólo tras la administración prolongada, se ha observado anemia y epistaxis. Asimismo, se han descrito aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos de ácido úrico, LDH y fosfatasa alcalina. También, se han observado descensos pasajeros y moderados de la glucemia posprandial. Otras reacciones adversas posiblemente relacionadas con el tratamiento de filgrastim y presentes en menos del 2 % de los pacientes con neutropenia crónica grave son las siguientes: reacción en el lugar de inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y exantema. Se han descrito casos de vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de filgrastim en el 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave, así como algunos casos aislados de proteinuria y hematuria (véase también el apartado Incompatibilidades).

a) Crecimiento neoplásico:el factor estimulador de las colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento in vitrode células mieloideas. No se conoce aún la inocuidad del tratamiento con filgrastim en pacientes con mielodisplasia, leucemia mielógena crónica. Por eso, dada la posibilidad de crecimiento tumoral, filgrastim ha de emplearse con suma cautela en las neoplasias de origen mieloideo. No se ha establecido aún en los ensayos clínicos si filgrastim influye en la progresión de los síndromes mielodisplásicos hacia la leucemia mielógena aguda. Por este motivo, filgrastim debe administrarse con cuidado en toda enfermedad mielógena premaligna. b) En los pacientes tratados con quimioterapia: leucocitosis:en menos del 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0,3 MU (3mg)/kg/día se han observado elevaciones del número total de leucocitos ?100 x 109/l; no se ha descrito, sin embargo, ninguna reacción adversa directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos durante todo el tratamiento con filgrastim. Si, pasado el mínimo teórico, el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x109/l, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con filgrastim. Durante el período de administración de filgrastim para movilizar hemocitoblastos en sangre periférica, se recomienda no suspender el tratamiento hasta que el recuento de leucocitos sea >100x 109/l. Riesgos asociados al aumento de dosis de quimioterapia:conviene actuar con extrema cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia, pues no se ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardíaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consúltese la ficha técnica de los distintos fármacos quimioterápicos). El tratamiento con filgrastim en monoterapia no evita la trombopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielodepresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (p. ej.: dosis plenas del protocolo prescrito) muestran un mayor riesgo de trombopenia y anemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematocrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterápicas que causen trombopenia grave. Se ha demostrado que el uso de hemocitoblastos movilizados con filgrastim disminuye la intensidad y la duración de la trombopenia posterior a la quimioterapia mielodepresora o mielosupresora. c) En los pacientes con neutropenia crónica grave: transformación hacia leucemia o preleucemia:conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros procesos hematológicos como anemia aplásica, la mielodisplasia y la leucemia mielógena. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea. Se han descrito algunos casos de síndromes mielodisplásicos o leucemias en pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) tratados con filgrastim. Dado que tanto los síndromes mielodisplásicos como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento con filgrastim es incierta. Si un paciente con síndrome de Kostmann presenta citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio y el riesgo de mantener el tratamiento con filgrastim; si presenta un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de filgrastim. No está claro en la actualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con síndrome de Kostmann predispone hacia la transformación leucémica. Se recomienda efectuar exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea a intervalos regulares (aproximadamente cada 12 meses) en estos pacientes. Hemograma: el recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento con filgrastim. En los pacientes que presentan trombopenia (recuento de plaquetas persistentemente < 100.000/mm3), deberá valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con filgrastim de forma intermitente o, al menos, reducir la dosis. Existen también alteraciones del hemograma, como la anemia o el aumento transitorio de los progenitores mieloideos, que obligan a realizar controles periódicos. Otras:deben excluirse las causas de neutropenia transitoria (p. ej.: infecciones víricas). La esplenomegalia palpable es una consecuencia directa del tratamiento con filgrastim, que aparece en el 31% de los pacientes tratados. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzo del tratamiento con filgrastim y tiende a estabilizarse. La progresión de la esplenomegalia disminuyó o se detuvo al reducir la dosis; sólo en el 3% de los pacientes fue necesario practicar esplenectomía. El tamaño del bazo debe vigilarse de forma periódica; para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico, basta con la palpación abdominal. En un pequeño número de pacientes se ha desarrollado hematuria o proteinuria, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de orina para controlar esta complicación. La inocuidad y la eficacia de filgrastim no se han investigado todavía en los recién nacidos ni en los pacientes con neutropenia autoinmunitaria. d) Pacientes sometidos a movilización de hemocitoblastos en sangre periférica: movilización:no existen estudios comparativos aleatorizados entre los métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o asociado con quimioterapia mielodepresora) en la misma población de pacientes. Dadas la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad intraanalítica de los recuentos de células CD34+, resulta difícil cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por lo tanto, se hace también difícil establecer una recomendación sobre el método más adecuado. La elección del método de movilización debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto. Exposición a otros fármacos citotóxicos: los pacientes sometidos previamente a quimioterapia mielodepresora extensiva pueden no presentar la suficiente movilización de hemocitoblastos como para conseguir el rendimiento mínimo recomendado ( >o = 2,0 x 106 células CD34+/kg) o la aceleración de la recuperación plaquetaria. Algunos fármacos citotóxicos pueden perjudicar especialmente a los hemocitoblastos y su movilización. Ciertos fármacos, como el melfalano, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, administrados durante períodos prolongados antes de la movilización, pueden reducir el rendimiento de este método. Sin embargo, sí resulta eficaz para la movilización de hemocitoblastos la administración de melfalano, carboplatino o carmustina junto con filgrastim. Cuando se prevé realizar un transplante de hemocitoblastos periféricos, conviene planificar la movilización precozmente en el tratamiento del paciente. Debe presentarse especial atención al número de hemocitoblastos movilizados en estos pacientes antes de administrar quimioterapia a altas dosis. Si el rendimiento resulta insuficiente, debe plantearse la posibilidad de recurrir a otras formas de tratamiento que no precisen aporte de hemocitoblastos. Valoración del rendimiento:a la hora de valorar el número de hemocitoblastos recogidos en los pacientes tratados con filgrastim, debe prestarse especial atención al método de cuantificación. Los resultados de los análisis de citometría de flujo para determinar el número de células CD34+ varían según el método utilizado, de modo que las recomendaciones basadas en estudios efectuados en otros laboratorios deben interpretarse con precaución. El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja, pero continua. Actualmente no está bien definido el rendimiento mínimo de células CD34+. La recomendación de un rendimiento mínimo de ?2,0 x 106 células CD34+/kg se basa en los datos publicados que consiguieron una recuperación hematológica suficiente. Los rendimientos superiores a dicha cifra parecen estar relacionados con una recuperación más rápida; los rendimientos inferiores, con una recuperación más lenta. e) Otras precauciones especiales:la monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en todo paciente que presente una enfermedad osteoporótica y haya recibido tratamiento con filgrastim durante más de 6 meses. No se han realizado estudios con filgrastim en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes. Se desconocen aún los efectos de filgrastim en los pacientes con disminución considerable de los progenitores mieloideos. Filgrastim actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, lo cual se traduce en un aumento total del número de neutrófilos circulantes. Por eso la respuesta al fármaco podría ser menor en los pacientes con disminución de las células precursoras (p. ej. pacientes sometidos a radioterapia o quimioterapia intensivas). No se ha determinado el efecto de filgrastim en la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Interacciones:se desconoce en gran parte la inocuidad y eficacia de filgrastim cuando se administra el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielodepresora. No se recomienda el empleo de filgrastim entre las 24 horas previas y 24 horas posteriores a la quimioterapia debido a que las células mieloideas en fase de replicación rápida son muy sensibles a la quimioterapia citotóxica mielodepresora. Tampoco se han investigado posibles interacciones con otras citocinas y factores hematopoyéticos de crecimiento.Embarazo y lactancia:se desconoce la inocuidad de filgrastim en las embarazadas; en cuanto a los datos en animales, no existen indicios que filgrastim posea efecto teratógeno alguno en la rata y conejo. En el conejo, se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias, pero no de malformaciones. A la hora de administrar filgrastim durante el embarazo, deben valorarse siempre los posibles riesgos para el feto y los beneficios terapéuticos previstos. Se desconoce si filgrastim pasa a la leche materna. No se recomienda su uso en las madres lactantes.

Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de filgrastim, tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10ng/ml durante 8 a 16 horas después de la administración subcutánea de las dosis recomendadas. El volumen de distribución en la sangre es de aproximadamente de 150 ml/kg. El aclaramiento del filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden, tras administración, tanto por vía subcutánea como intravenosa. La semivida sérica de eliminación del filgrastim es de unas 3,5 horas, con un aclaramiento aprox. 0,6ml/min/kg. Tras la infusión continua de figrastim durante períodos de hasta 28 días en pacientes previamente sometidos a autotrasplante de médula ósea, no se observaron datos de acumulación farmacológica y las semividas de eliminación se mantuvieron en niveles similares.