Orlistat

Tratamiento de la obesidad.

Este novedoso agente terapéutico está dirigido al tratamiento medicamentoso de la obesidad y el sobrepeso ya que modifica la absorción de las grasas en el intestino sin suprimir el apetito. Como se sabe, las grasas que ingerimos son moléculas grandes que para disolverse necesitan ser rotas y transformadas en moléculas más pequeñas por acción enzimática. El mecanismo de acción del orlistat se realiza sobre la enzima lipasa, que es la que degrada y reduce las moléculas de grasa de la alimentación. El orlistat es un inhibidor potente, específico y de larga acción de las lipasas gastrointestinales. Su efecto terapéutico lo ejerce en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente en el sitio activo de la serina de las lipasas gástrica y pancreática. La inactivación enzimática impide la hidrólisis de las grasas, en forma de triglicéridos, a ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles. Por acción del orlistat sobre las lipasas, más del 30% de las grasas ingeridas con las comidas atraviesan el tubo digestivo sin ser digeridas ni absorbidas. De este modo el organismo no puede transformar estas calorías excesivas en tejido adiposo de depósito. Así pues, no es necesaria la absorción sistémica del fármaco para que ejerza su actividad. La absorción digestiva de este agente es muy baja luego de su administración por vía oral y a las 8 horas no se detecta en el plasma ( < 5ng/ml). El volumen de distribución y la farmacocinética son difíciles de determinar; se ha detectado una elevada ligadura proteica ( >99%), principalmente con las lipoproteínas plasmáticas. Su biotransformación metabólica se realiza en la pared gastrointestinal; se han identificado dos metabolitos principales: M1 y M3, que casi están desprovistos (1.000 a 2.500 veces menos potentes que el orlistat) de acción inhibitoria sobre las lipasas. La principal vía de eliminación del fármaco es la excreción fecal (97% de la dosis administrada) y la mayor parte (83%) lo hace sin modificación. La excreción renal del fármaco y sus metabolitos es mínima ( < 2% de la dosis administrada).

Obesidad. Sobrepeso patológico.

Adultos: la dosis recomendada es de una cápsula de 120mg con cada comida principal (tomada durante ella o hasta una hora después). Si no se toma o no contiene grasa una comida, puede omitirse la dosis. Los beneficios terapéuticos (incluidos el control de peso y la mejoría de los factores de riesgo) se mantienen con la administración a largo plazo. El paciente debe seguir una dieta nutricionalmente equilibrada y moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorías proveniente de las grasas. Se recomienda que la dieta sea rica en frutas y verduras. La cantidad ingerida diariamente de grasas, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Con dosis superiores a 120mg tres veces por día no se han obtenido mejores resultados. En los ancianos no es necesario ajustar la dosis. En las determinaciones de la grasa fecal, el efecto del orlistat se observa ya a las 24-48 horas de la administración. Tras la discontinuación de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles basales en el espacio de 48-72 horas. Insuficiencia hepática o renal: no es preciso ajustar la dosis. Niños y adolescentes menores de 18 años: no se ha establecido la inocuidad del medicamento.

En los ensayos clínicos a largo plazo realizados hasta la fecha no se han registrado efectos adversos graves o riesgos para la salud. Puede aumentar la probabilidad de reacciones gastrointestinales (ver Efectos secundarios) si se toma orlistat con una dieta rica en grasas (p. ej.: en una dieta de 2.000 calorías/día, >30% de contenido graso equivale a >67g de grasa). La ingesta diaria de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales. No se ha establecido la inocuidad en las mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal no se han observado efectos embriotóxicos ni teratógenos. Ahora bien, puesto que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado supere los posibles riesgos. Dado que se desconoce si se excreta por la leche materna, las mujeres lactantes no deben tomarlo, salvo que el beneficio esperado sea mayor que los posibles riesgos.

No se producen interacciones con fármacos de uso frecuente como digoxina, fenitoína, warfarina, anticonceptivos orales, nifedipina GITS, nifedipina retard, gliburida, furosemida, captopril y atenolol, ni con el alcohol. Sin embargo, el orlistat incrementa la biodisponibilidad de la pravastatín (aumento de las concentraciones plasmáticas de aproximadamente un 30%), así como su efecto hipolipemiante. En los ensayos clínicos se han utilizado concomitantemente muy diversos medicamentos, sin que se observaran interacciones adversas clínicamente significativas. En los estudios de interacciones farmacocinéticas, el orlistat inhibía la absorción de los suplementos orales de algunos nutrientes liposolubles, como el b-caroteno (alrededor de un tercio) y el acetato de vitamina E (alrededor de la mitad), pero no la de acetato de vitamina A, y tampoco reducía las concentraciones de vitamina K ingerida con los alimentos. En los ensayos clínicos, disminuyeron las concentraciones de algunas vitaminas liposolubles y análogos. En la inmensa mayoría de los pacientes que siguieron el tratamiento hasta 2 años, las concentraciones de vitaminas permanecieron dentro de los niveles normales, sin que se detectaran secuelas clínicas. En los pacientes diabéticos, la pérdida de peso inducida por el orlistat se acompaña de una mejoría del control metabólico, lo cual puede permitir o requerir una disminución de la dosis de hipoglucemiante oral (p. ej.: sulfonilureas).

Sin riesgo para el feto. No existen estudios controlados en humanos o los estudios en animales sí indican un efecto adverso para el feto, pero en estudios bien controlados con mujeres gestantes, no se ha demostrado riesgo fetal. En general, se carecen de estudios clínicos adecuados para mujeres embarazadas.

No se ha establecido aún su sobredosis. Se han estudiado dosis únicas de 800mg y dosis múltiples de hasta 400mg tres veces por día durante 15 días en individuos con peso normal y en obesos, sin que hubiera hallazgos adversos significativos. Además, se han administrado dosis de 240mg tres veces por día durante 6 meses a pacientes obesos. Las dosis superiores a la recomendada (120mg tres veces por día) no han mejorado la eficacia, pero sí pueden incrementar las reacciones gastrointestinales. En caso de sobredosis, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Según los estudios realizados en seres humanos y animales, cualquier efecto sistémico atribuible a las propiedades del orlistat para inhibir las lipasas debería ser rápidamente reversible.